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结核病 (TB) 是世界上最致命的传染病之一，它像普通感冒一样在空气中传播。结核病是由结核分枝杆菌(Mtb)引起的，2021 年约有 160 万人死亡。结核病通常会攻击肺部，但也可以攻击身体的任何部位。耐药结核菌株正在传播并成为一个主要问题。来自曼彻斯特大学、剑桥大学和哈德斯菲尔德大学的一组科学家的新工作和一篇论文使用结构导向方法，结合生物物理表征，获得了一系列对临床相关耐药分离株具有活性的化合物。这些将支持进一步开发急需的针对 Mtb 的额外治疗方案。
在感染期间，结核菌可以利用人类宿主的脂质(胆固醇和脂肪酸)作为营养物质来维持和促进感染状态。该团队的论文刚刚发表在 Chemistry Europe 上，概述了这个合作项目以及他们对一组酶的研究结果，这些酶参与了 TB 细菌使用的宿主胆固醇分解的关键步骤。称为“基于结核分枝杆菌的 CYP125 和 CYP142 抑制剂的结构发现”;他们的工作涉及使用英国国家同步加速器、钻石光源 X 射线大分子晶体学光束线对酶进行表征，以查看其分子结构细节。
通讯作者、哈德斯菲尔德大学生物和地理科学系细胞生物学/生物化学高级讲师 Kirsty McLean 博士解释说，这些酶结构用于设计可以与酶结合并阻止它们发挥作用的抑制剂分子——这是必不可少的用于结核感染。抑制剂分子最初来自筛选小化合物库，然后逐渐建立和合成，通过化学设计将它们专门置于酶结构中。这个过程反复结合蛋白质结构知识和化学合成来设计一系列更好的抑制剂。主要化合物针对具有临床活性和耐药性的结核分枝杆菌菌株进行了测试并显示出抗结核活性。
“使用结构导向的方法，结合生物物理表征，获得了对临床相关耐药分离株具有微摩尔范围内细胞活性的化合物。这些将支持进一步开发急需的额外治疗方案，并提供探索 CYP125 和 CYP142 在 Mtb 发病机制中的作用的途径。这项研究应该会促使人们进一步开发一系列替代的抗结核抑制剂，”McLean 博士补充道。
Diamond 高分子晶体学组科学组组长 Dave Hall 总结道;“该团队的大部分 X 射线衍射数据都是使用远程访问我们的光束线和新移位模式的工具收集和管理的。我们的工作人员在我们的各种光束线(包括 I03、I04、I04-1 和 I24)上与该小组密切合作。我们很高兴帮助将这项重要研究推进到下一阶段。”
